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与新冠病毒零距离“接触”,看这篇就够了

2020/2/7 19:46:41 来源:女人丰胸网 作者:雅客丰胸网

图片来源于《科学》杂志我的一生其实非常短,是按小时来计算。但是,我可以在短时间内把自己克隆成千上万份,孙悟空浑身的毛拔光了变出来的猴子也没我的子代病毒多。新型冠状病毒的自述大家好,我是近来万众瞩目的新型冠状病毒(2019-nCoV),引起新

图片来源于《科学》杂志


我的一生其实非常短,是按小时来计算。但是,我可以在短时间内把自己克隆成千上万份,孙悟空浑身的毛拔光了变出来的猴子也没我的子代病毒多。


新型冠状病毒


的自述


大家好,我是近来万众瞩目的新型冠状病毒(2019-nCoV),引起新型肺炎的罪魁祸首。最近,我天天上新闻,每天大家谈论最多的也是我,于是乎,病毒学家们给我编了一个家谱,想让大家好好认识一下我。


我属于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)中的乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)。在这个属里,我有几个兄弟,大家比较熟悉的是2003年引起SARS的SARS-CoV,和2012年引起MERS(Middle East Respiratory Syndrome,MERS,中东呼吸综合征)的MERS-CoV。


其中,SARS-CoV是我的“亲哥”,我们有很多类似地方:都通过相同的方式进入到宿主细胞启动感染。SARS-CoV在2003年之后,就过起了隐居的生活。而我“堂哥”MERS-CoV,脾气暴躁,时不时就会闯进公众视野,引起的疾病也比较严重,并且致死率也高,达到35%。


大家都知道,新陈代谢是生命体最主要的生命活动形式, 但是我们没有完整的新陈代谢系统。只要我们进入宿主体内,就会利用宿主的细胞来完成新陈代谢,并繁衍生息。不过我们可不是随便找宿主的。经过多年的相互适应,我们会在相对固定的宿主物种中寄生,和平共处。我们默默地在自己的地盘过着无忧无虑的生活,本不想危害任何生物。


没想到,人类的活动能力和范围不断增强和扩大,严重威胁到我们。比如,有些人爱吃野味,抓走我们的宿主,不停地侵犯我们的生存空间,惹得我的兄弟们怒发冲冠,多次出来惩罚这些人,但是人类还是恶习难改。


而这次我也拍案而起!目前,我已成功感染了2.4万人,造成了约500人死亡(截至2月5日24时国家卫生健康委官网消息)。我是第一次在人类的视野中出现。但不打不成交,借这次机会,我详细做个自我介绍,希望这次人类能警钟长鸣,不要再侵犯野生动物,我们也就不攻击人类了。我们互不侵犯、和平共处。


我的样子


我和其他冠状病毒兄弟们差不多,呈球状,直径约为100nm~160nm,人类利用一种可以放大很多倍的电子显微镜才能看到我的样子。人类觉得我们酷似一顶王冠,因此取名冠状病毒,英文名是“Coronavirus”,源自拉丁语的Corona。


我的身体是由蛋白质和核酸组成的。最外面是刺突蛋白(Spike,S),这是维持我的体型和身材(病毒颗粒形态)非常重要的蛋白;再往里是E和M蛋白。这些都是撑起病毒颗粒形状的重要蛋白。最里面就是对于我繁衍生息最重要的遗传物质RNA,它被N蛋白包裹并保护着(图1)。就是这些蛋白和RNA组成了具有感染性、可以引起疾病的病毒颗粒。


冠状病毒颗粒示意图


我的基因


我的遗传信息,也就是基因,都保存在一段长约30K的单链RNA上,也称为我的基因组RNA。这段RNA可以编码我一生中所有生理过程需要的蛋白质。这些蛋白质可以粗略的分为结构蛋白、非结构蛋白和辅助蛋白。


打开宿主的钥匙——结构蛋白


结构蛋白S、 E、 M和N蛋白是维持病毒颗粒结构重要的组分,被称为“结构蛋白”,特别要提的是位于病毒颗粒最外面的S蛋白。我必须要依靠S蛋白和宿主细胞受体相互作用才能进入宿主细胞,开始感染。宿主细胞受体就好比是我进入细胞要经过的大门的锁,S就相当于是我打开这把锁的钥匙。所谓“一把钥匙开一把锁”,我和我“亲哥”SARS-CoV都是通过血管紧张素转换酶2(ACE2)这个受体开启细胞大门的,而我“堂哥”MERS-CoV是通过二肽基肽酶4(DDP4)作为受体进入宿主细胞。


由于宿主不同细胞类型表达的蛋白不一样(比如人的肝组织与肺组织表达的蛋白种类就不尽相同),所以我们用哪种受体,也决定了我们能侵染哪种细胞,决定了我们侵染的组织器官的偏好性。另外,不同的宿主,不同的物种,基因的序列按照进化的亲缘关系也有一定的差异,所以,不同物种编码出来的ACE2蛋白也有差别。因此,我这把S蛋白的“钥匙”,也不是能任意开某个物种的ACE2蛋白这把“锁”的。这就决定了我们对所感染宿主的偏好性。


比如,最近武汉病毒所石正丽团队就发现我们的S蛋白可以开启人、果子狸以及蝙蝠的ACE2蛋白,但是不能开启小鼠的ACE2,所以我们不能也不会去感染小鼠。


无论是宿主表达受体的基因不同,还是受体基因在不同器官组织的表达谱的差异,都导致我们只能感染某些宿主的一些特定器官组织,不能随便选择宿主和感染的器官,这就是“遗传屏障”。


但是这种“遗传屏障”也不是完全不变的。我们的S基因在不停进化,宿主也在不停进化,这种变化是有可能打破“遗传屏障”的,使得我们侵染的宿主物种范围扩大,造成病毒的跨种传播。


还有一种情况,就是病毒本来就能识别人类的受体,不存在所谓的“遗传屏障”。我们本来是和人类“划地而治”,寄生在野生动物体内,躲在深山老林隐居。具有这种空间的“物理屏障”。


但是还是有些人有捕杀野生动物的恶习,使得原有的“物理屏障”被打破,让病毒有机会和人类接触,造成了跨种传播。由于人类之前没有接触到被“物理屏障”隔离的病毒,这对人类来说,相当于一种新的病毒的感染,体内没有保护机制,所以,往往造成严重的后果。加上医学对新病毒缺乏诊断和治疗的手段,所以极易造成大规模的流行。


传宗接代的后宫——非结构蛋白


繁衍生息、传宗接代,是生物另外一个基本的特征。我是依靠基因组RNA所编码的诸多“非结构蛋白”完成这一生理过程的。基因组RNA中有两个大的重叠开放阅读框(Open reading frame,ORF),分别是ORF1a和ORF1b。这二者主要是负责编码与病毒复制、转录相关的酶,包括木瓜样蛋白酶(Papain-like protease, PLpro)、3C样蛋白酶(Chymotrypsin-like protease,3CLpro)、甲基转移酶,以及RNA依赖的RNA聚合酶等大约15~16个蛋白。


这些蛋白组成了复制和转录的复合物,一方面合成我子代病毒的遗传信息,另一方面转录出子代病毒需要的结构蛋白的mRNA。


锦上添花——辅助蛋白


辅助蛋白是多种小蛋白的统称,他们不直接参与到我的生理过程中。主要是蒙骗宿主细胞抗病毒的免疫系统,帮助我更方便、更高效地完成各个生理过程。


以上就是我所有的基因。


人类掌握了分子生物学技术后,可以将我的基因组RNA克隆,对我们进行改造,这被称为“反向遗传学”。这是一项十分了不起的技术,可以利用这项技术制造出致病性低,但是免疫原性不变或者更强的病毒,作为疫苗来保护人类不被感染。


我的一生


我的一生其实非常短暂,是按小时来计算。但是,我可以在短时间内把自己克隆成千上万份,孙悟空浑身的毛拔光了变出来的猴子也没我的子代病毒多。简单来说我这一生有这么几步:


冠状病毒生命周期以及药物作用靶点


首先,我要进入细胞。之前提过,我是通过最外面的S蛋白和细胞表面受体蛋白ACE2结合,然后开启进入细胞的大门的。ACE2具有蛋白酶的活性,可以切割和激活S蛋白,从而诱发病毒与细胞膜融合,帮助我进入细胞。病毒的进入是病毒感染至关重要的一步,因此病毒S蛋白和细胞受体也是预防和治疗病毒感染的关键靶点。


其次,进入细胞后,我会将遗传物质RNA释放出来。它可以作为模板,在宿主核糖体的帮助下,直接翻译产生一个很长的“非结构蛋白”。这个长的“非结构蛋白”,具有木瓜样蛋白酶和3C样蛋白酶活性,可以进一步将自己切割成多个蛋白;每个蛋白具有不同的功能。只有被切开,才能分别到自己的岗位上执行功能,所以蛋白酶活性对我的生存以及繁衍生息至关重要。


这些被切开的蛋白大概有15个~16个,比如甲基转移酶会在我的基因组5’端进行甲基化修饰,让基因组RNA的化学性质更稳定。另外,也将我伪装成宿主的RNA,不被宿主的抗病毒免疫系统发现。


此外,最关键的是一个叫做RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRP)的蛋白。这个酶对我复制和扩增最为关键!一旦该酶的表达或者活性受到抑制,我将无法扩增,感染也就会被抑制。因为RdRp可以转录出和基因组RNA互补的负链,并以此为模板合成更多的病毒RNA,以此扩增病毒基因组;同时,以负链RNA为模板转录出其他亚基因组RNA,用于翻译病毒组装不可或缺的结构蛋白质,比如M、N、S等。


最后,N、 M、 S蛋白有条不紊地将新合成的子代病毒基因组RNA组装成病毒颗粒,通过细胞的转运机器,释放到细胞外。


至此,我从进入细胞,到翻译蛋白,复制基因组,组装子代病毒颗粒,再释放到细胞外,便完成了我一生的生活周期。在这个过程中,我需要宿主细胞的很多帮助,比如需要细胞受体以及蛋白翻译机器和细胞转运机器等,我也需要自己的蛋白酶、聚合酶等参与,缺一不可。


我的克星


所谓“知己知彼,百战不殆”,科学家们通过辛勤的科研劳动,清楚认识了我的一生,并有针对性地设计了很多对付我的方法。


设置拦路虎——抑制病毒进入细胞


最常用的抑制病毒进入细胞的方法就是采用生物技术的手段,将病毒颗粒表面的S蛋白单独生产或者嵌合在其他病毒载体中,做成亚单位疫苗或者病毒载体疫苗。疫苗免疫人体后,人体内就会产生针对S蛋白的特异性中和抗体。当真正的病毒感染细胞后,人体的中和抗体可以迅速结合病毒S蛋白,使其不能有效地和宿主细胞受体相互作用,从而大大抑制了病毒进入细胞,起到了预防的效果。目前清华大学医学院张林琦教授团队正在紧锣密鼓地研究此类疫苗。


还有一种方案,就是在康复病人的体内,寻找产生针对S蛋白中和性抗体的B细胞,得到编码中和性抗体的基因序列,采用生物工程手段,在体外大量生产中和性抗体,再输入人体。这也可以在一定时间内实现抑制病毒进入细胞的效果。


断粮草——抑制病毒的蛋白酶活性


只有木瓜样蛋白酶和3C样蛋白酶切割“非结构蛋白”,才能产生有复制和转录活性的RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)。所以,抑制这两种蛋白酶的活性也会阻碍我的增殖。最近,饶子和院士团队解析了我的3C样蛋白酶的晶体结构,对于开发相应的抑制剂具有巨大推动作用。


以假乱真——抑制病毒的RdRp活性


RdRp是我基因组RNA复制的发动机,利用核苷酸(NTP)为原料,合成大量新的基因组RNA。而人类在化学库中也能找到一类和NTP长得非常像的分子,称之为核苷酸类似物。该类化合物由于和NTP长得非常像,所以可以“欺骗”我的RdRP,代替NTP和RdRP结合,插入到正在合成的RNA链中。


然而,当病毒聚合酶试图加入下一个NTP时,就会发现无法添加,因为核苷酸类似物由于化学结构的不同,不能在RdRP作用下继续和NTP发生聚合反应,从而导致RNA合成提前终止。


瑞德西韦(Remdesivir)就是这类化合物。这个化合物是由美国Gilead公司研发,对多种RNA病毒的RdRp均有抑制作用。美国北卡罗来纳大学的Ralph Baric教授发现这个化合物对我“堂哥”MERS-CoV和“亲哥”SARS-CoV在动物水平上都有非常好的治疗效果。


目前,为了应对疫情,瑞德西韦治疗新型冠状病毒的临床试验,已于2月5日在武汉市金银潭医院宣布启动。


通过这次经历,我希望人类认识到,病毒也是大自然家庭的一员,在这个大家庭中,每个物种都有自己的空间。希望每个成员都能彼此尊重,按照大自然的规律和规则相处,共同建立大自然所有生命的命运共同体。


来源:大众健康杂志微信公众号


文:清华大学医学院 任文琳 龚明丽 丁强


编辑:余运西 李君 管仲瑶


校对:吴卫红 栾兆琳


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